Natalie Merchant 1963-ban, a New York állambeli Jamestownban született szicíliai apa és ír anya gyermekeként. (Édesapja eredeti neve Mercanto.)
1981-től a 10000 Maniacs alternatív zenét játszó együttes "frontasszonya". 1993-tól szólóban működik, énekel David Byrne, Peter Gabriel, Billy Bragg és Mike Stipe koncertjein.
Dalaiban gyakran érint politikai és szociális kérdéseket.
Az 1998-ban megjelent Ophelia volt másodikként megjelent önálló lemeze..